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La formidable histoire
des CELLULES CAR-T

Comment sont produites les cellules CAR-T ?

Une cellule CAR-T, c’est quoi ?

Une cellule CAR-T est un lymphocyte T qui porte à sa surface un récepteur chimérique, c’est-à-dire qui a été créé en laboratoire. Ce récepteur est appelé CAR, pour Chimeric Antigen Receptor (Récepteur Antigénique Chimérique).

Les cellules CAR-T sont basées sur une technologie innovante qui consiste à prélever les cellules immunitaires d’un patient, à les « reprogrammer » génétiquement afin de les rendre capables de reconnaître et détruire les cellules cancéreuses, puis à les réinjecter au patient. Elles ont été reconnues comme « médicaments innovants » par différentes Autorités de santé.

Il s’agit ainsi, contrairement aux traitements conventionnels, d’une approche personnalisée, c’est pourquoi la production se fait à la demande des médecins habilités, spécifiquement pour un patient donné.

Innovation thérapeutique, les cellules CAR-T font déjà partie du quotidien de certains centres experts et plusieurs médicaments ont obtenu leur Autorisation de Mise sur le Marché en Europe en 2018 dans les cancers du sang.

La production des cellules CAR-T constitue un cycle qui commence à l’hôpital, où les lymphocytes T du patient sont prélevés. Ces cellules sont ensuite transmises au site de production pour y être modifiées, contrôlées et multipliées. Le cycle se termine à l’hôpital pour une réinjection au patient de ses propres cellules modifiées.

Production des cellules CAR-T

Passez votre souris sur les numéros du schéma ci-dessous pour découvrir les 5 étapes du traitement par les cellules CAR-T.

Cliquez sur les numéros du schéma ci-dessous pour découvrir les 5 étapes du traitement par les cellules CAR-T.

Schema-production-cellule-car-t © Novartis Pharma SAS - I320130 - Mars 2020 Télécharger

Pour en savoir plus

Le terme autologue est utilisé pour une greffe (organe, cellules) lorsque le donneur et le receveur sont la même personne.

C’est le cas des cellules CAR-T, puisque ce sont les cellules du patient qui lui sont réinjectées après modification.

L’utilisation de cellules autologues est un point important dans la production des cellules CAR-T. En effet, la qualité et la quantité de lymphocytes T prélevés lors de la leucaphérèse peuvent avoir un impact sur la production.

La protéine chimérique (CAR) est différente selon la maladie ciblée. En effet, cette protéine sert à reconnaître les cellules cancéreuses. Pour cela, il faut qu’elle puisse identifier à leur surface un élément particulier, qu’on appelle antigène. La protéine CAR sera donc adaptée en fonction de la maladie à traiter.

Où sont produites les cellules CAR-T ?

Le lieu du site de production est un élément clé de qualité et de gain de temps dans le circuit de prise en charge du patient. Sa proximité avec les hôpitaux peut permettre de gagner quelques jours de transport.

La production des cellules CAR-T doit en effet répondre à des critères spécifiques et précis en termes d’équipements matériels, de personnel, de procédés de fabrication, de contrôles du produit fini et de certification, tout en permettant l’acheminement des cellules CAR-T au patient dans les meilleurs délais.

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Un site de production des cellules CAR-T en France pour améliorer la mise à disposition des cellules CAR-T aux patients

Aujourd’hui, la principale usine de production des cellules CAR-T se situe dans le New Jersey (Etats-Unis). L’institut académique allemand (Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology IZI), basé à Leipzig, avec lequel Novartis a passé un accord en août 2018, et l’unité implantée à Stein (Suisse) permettent de compléter le besoin de production de cellules CAR-T en Europe.

En avril 2019, Novartis a fait l’acquisition en France, du site de production CELLforCURE aux Ulis (Essonne). Novartis va ainsi contribuer, depuis la France, à la mise à disposition des cellules CAR-T et des thérapies géniques pour le monde entier. Plus de 200 collaborateurs travaillent au quotidien sur le site de production.

L’acquisition de CELLforCURE est une étape cruciale dans la mise à disposition de ces thérapies. Novartis marque ainsi une nouvelle étape pour les patients du monde entier en augmentant sa capacité mondiale de production des cellules CAR-T et en permettant de réduire les délais depuis le transfert des cellules du patient depuis l’hôpital jusqu’à la livraison du médicament au même hôpital. Les premiers lots cliniques ont été produits en juillet 2019 et les premiers lots thérapeutiques à plus grande échelle issus du sol français sont prévus en 2020.

Production-Cart-T-France
Novartis-Scientifique-1 Novartis-Scientifique-2 Poche-laboratoire

Patients traités par cellules CAR-T : Wall of hope (mur de l’espoir)

Inauguré en novembre 2019 sur le site de production CELLforCURE, le « wall of hope » est un symbole fort dans le développement de ce site de production. Le principe est simple, chaque lumière du mur qui s’allume représente un nouveau patient traité avec des cellules CAR-T produites par le site CELLforCURE des Ulis.

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Pour en savoir plus

Lors de la production des cellules CAR-T, il n’y a aucun droit à l’erreur : dans le cas d’un produit autologue, les cellules sont prélevées sur le patient et il est impossible de les remplacer par d’autres.

C’est pourquoi les cellules CAR-T représentent un défi en terme de QUALITÉ et de RAPIDITÉ.

La production des cellules CAR-T doit en effet répondre à des critères spécifiques et précis en termes d’équipements matériels, de procédés de fabrication, d’analyses du produit fini et de certification. La formation du personnel, encore plus longue et poussée que pour les produits biopharmaceutiques classiques, implique l’habilitation des différents opérateurs aux Bonnes Pratiques de Fabrication en milieu stérile (culture de cellules, cytométrie, méthodes analytiques, transduction, etc).

L’autre enjeu majeur est celui de la rapidité, afin de pouvoir produire et acheminer les cellules CAR-T dans les meilleurs délais au lit du patient, dans le contexte de maladies à évolution rapide. Cette logistique complexe nécessite une maîtrise du planning, des timings de production et de la chaîne du froid.

3 questions sur la production des cellules CAR-T : CELLforCURE vous répond

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Le maniement et l’administration des cellules CAR-T nécessitent un fort niveau d’expertise et des méthodologies validées réservées à des centres hospitaliers experts déclarés et répondant aux critères définis par les Autorités de Santé.

Novartis travaille en permanence à mettre les cellules CAR-T à disposition d’un nombre croissant de pays, afin de permettre un accès à tous les patients européens.

Aujourd’hui, + de 110 centres sont habilités à utiliser des cellules CAR-T dans plus de 18 pays, dont plus de 15 en France.*

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*Sources actualisées à la date de publication de ce document, susceptibles de modifications.

Selon un arrêté du 8 août 2019, modifiant l’arrêté du 28 mars 2019, le traitement doit se faire dans un centre qualifié, autorisé à prélever les lymphocytes T et à administrer les cellules CAR-T.

Les établissements de santé qui utilisent les cellules CAR-T doivent également se déclarer auprès de l’Agence de Santé Régionale (ARS) territoriale compétente.

Principaux critères pour l’autorisation au prélèvement des lymphocytes T

  • Établissement autorisé à prélever des cellules à des fins thérapeutiques.
  • Possibilité de stockage des cellules prélevées dans l’attente de leur prise en charge par l’établissement pharmaceutique exploitant l’AMM.

Principaux critères pour l’autorisation à l’administration des cellules CAR-T

  • Présence d’une équipe pluridisciplinaire pouvant organiser des réunions de concertation d’hémato-oncologie afin de confirmer l’éligibilité du patient au traitement par les cellules CAR-T.
  • Établissement disposant d’une pharmacie à usage intérieur autorisée à la reconstitution des médicaments de thérapie innovante et assurant notamment la réception, la conservation, la reconstitution en vue de l’administration au patient ainsi que la dispensation des cellules CAR-T.
  • Disponibilité d’équipes médicales, pharmaceutiques, paramédicales et techniques préalablement formées à la réception, la conservation, la manipulation, le transport et l’administration des cellules CAR-T.
  • Établissement disposant d’une unité de soins intensifs permettant l’accueil des patients traités par cellules CAR-T. Cette unité de soins intensifs doit être dotée d’un accès à une unité ou un secteur protégé comportant des chambres équipées d’un système de traitement et de contrôle de l’air.
  • Accessibilité sur place et permanente à une activité de réanimation médicale.
  • Établissement de santé organisant ses activités cliniques pour permettre à un neurologue de procéder à l’évaluation initiale des patients traités par cellules CAR-T et d’être présent sur place dans un délai compatible avec l’impératif de sécurité durant toute la prise en charge hospitalière des patients traités par cellules CAR-T.
  • Accès sur site à des plateaux techniques permettant la réalisation d’IRM et disponibilité d’un radiologue dans des délais compatibles avec l’état clinique du patient.
  • Établissement permettant une coordination immédiate et permanente entre hémato-oncologues, réanimateurs et neurologues formés à l’administration des cellules CAR-T et au suivi des patients traités par cellules CAR-T.
  • Établissement ayant les médicaments précisés par l’AMM à disposition et prêts à l’emploi.
  • Les centres d’administration des cellules CAR-T en pédiatrie doivent répondre aux mêmes exigences que les centres d’adultes.

Pour consulter les arrêtés du 28 mars 2019 et du 8 août 2019

Cliquez ici

Quels changements dans le parcours de soins ?

Une utilisation réservée aux centres experts

Le maniement et l’administration des cellules CAR-T nécessitent un fort niveau d’expertise et des méthodologies validées réservées à des centres hospitaliers experts déclarés et répondant aux critères définis par les Autorités de Santé.

De nombreuses expertises impliquées

Le parcours de soins implique une équipe multidisciplinaire avec des acteurs intervenant à chaque étape du parcours, de la prescription au suivi du patient traité.

En plus du site de production, de nombreux services hospitaliers sont impliqués : service d’hématologie, service d’aphérèse (prélèvement des cellules), unité de thérapie cellulaire (contrôle qualité) pharmacie à usage intérieur (réception, décongélation et délivrance du médicament) et l’unité de soins intensifs (suivi du patient). L’ensemble des étapes de production nécessite une collaboration étroite entre les différents services et les différents acteurs impliqués, afin d’assurer une meilleure fluidité, une sécurisation du circuit, mais aussi d’éviter d’allonger les délais pour le patient.

Quel avenir pour les cellules CAR-T ?

Optimiser la production

La production des cellules CAR-T est un processus complexe, qui nécessite de nombreuses étapes de manipulation des cellules par des personnes qualifiées, dans des centres spécifiques. Une des pistes envisagée serait l’automatisation du processus afin de simplifier la production.

Développer d’autres cellules CAR-T

Différentes pistes d’amélioration des cellules CAR-T sont à l’étude.

• Cellules CAR-T allogéniques : popover actuellement, les cellules CAR-T sont des produits autologues popover, mais des essais cliniques sont en cours afin d’obtenir des cellules CAR-T allogéniques. Dans ce cas, les lymphocytes T d’un donneur seront utilisés pour produire des cellules CAR-T qui seront réinjectées à un patient receveur (apparenté ou non). Cela nécessite de prendre en compte le degré de compatibilité entre le donneur et le receveur. Cette technologie offrirait l’avantage de disposer d’un stock de médicaments disponible immédiatement, ce qui supprimerait le circuit de production associé aux cellules CAR-T autologues.

• Cellules CAR-T multi-spécifiques : le récepteur CAR est spécifique d’un seul antigène popover. Hors il arrive parfois, qu’après traitement par les cellules CAR-T, les cellules cancéreuses n’expriment plus l’antigène ciblé, ce qui rend les cellules CAR-T incapables de les reconnaître. Une solution serait la production de cellules CAR-T exprimant différents récepteurs CAR, afin de cibler plusieurs antigènes, ou d’injecter plusieurs lots de cellules CAR-T au patient, un pour chaque antigène cible.

Étendre l’utilisation des cellules CAR-T

De nombreux essais cliniques sont en cours, destinés à confirmer les premiers résultats obtenus et qui permettront de perfectionner ces traitements et d’élargir leur utilisation à d’autres pathologies, comme les autres cancers du sang et les tumeurs solides. Plusieurs essais sont actuellement en cours, avec des résultats prometteurs, notamment dans le myélome popover, les cancers de la plèvre popover et les cancers gastriques.

eprouvettes

Aujourd’hui,
plus de 900 essais cliniques
en cours sur les
cellules CAR-T

?

Êtes-vous incollable sur les cellules CAR-T ?

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